5-HT7 수용체 우울증 일주기 리듬 치료의 새로운 가능성

5-HT7 수용체 우울증 일주기 리듬이 최근 치료 연구에서 주목받고 있다. 기분, 수면, 인지 기능에 관여하는 이 수용체의 역할과 신약 개발 동향이 최근 리뷰 논문에서 다뤄졌다.

5-HT7 수용체의 구조와 신경생리학적 역할

5-HT7 수용체는 세로토닌 수용체 군에 속한다. 이 수용체는 G-단백질 결합 수용체로, 기분과 일주기 리듬, 인지 기능과 관련이 있다고 보고되어 왔다. 뇌뿐 아니라 위장관, 혈관 등 중추와 말초 조직에도 분포한다. 신호 전달 경로의 주요 축은 Gαs 단백질을 통한 cAMP 생성이지만, Gα12 단백질 매개 신호 역시 관찰된 바 있다. 다양한 조직에서 발견된다는 점이 주목된다. 단일 경로만이 아니라 복수의 세포내 신호 전달 경로를 이용할 수 있다는 점에서, 5-HT7 수용체의 신경생리학적 기능이 여러 층위에 걸쳐 있을 가능성이 제기된다. 기분 장애와 일주기 리듬 조절, 인지에 관여한다는 추정이 일부 동물실험 및 인체 생리학 연구에서 뒷받침되고 있다. 5-HT7 수용체가 뇌와 말초에서 어떻게 기능적으로 연결되어 있는지는 아직 충분히 밝혀지지 않았다.

5-HT7 수용체와 우울증, 일주기 리듬, 인지 기능

5-HT7 수용체는 세로토닌 수용체 계열에 속하는 G-단백질 결합 수용체다. 이 수용체가 기분, 일주기 리듬, 인지 기능과 모두 관련 있다는 분석이 나왔다. 단일 유전자의 역할에 머무르지 않고 뇌의 다양한 영역에서 활성이 확인되었으며, 각 기능 간의 교차점에 놓여 있을 가능성이 있다. 5-HT7 수용체와 우울증의 연관성을 평가하는 실험에서, 수용체 활성 변화가 기분 조절에 중요한 역할을 할 수 있다고 보고되었다. 일주기 리듬 조절 기능도 언급되었다. 특정 실험군에서 5-HT7 수용체 길항제가 적용될 때 일주기 리듬 이상이 통계적으로 유의하게 감소한 결과가 있다. 인지 기능 역시 무관하지 않았다. 수용체 발현량이 변화할 때 기억력과 학습 능력 시험 점수가 함께 변동했으며, 신경세포 내 신호전달 경로의 변형과도 관련되었다. 이러한 상관관계는 치료 표적 개발 가능성에 대한 근거로 제시되고 있다.

5-HT7 수용체 길항제의 항우울 효과: 동물실험 근거

선택적 5-HT7 수용체 길항제를 투여했을 때 설치류를 이용한 강제 수영 실험과 꼬리 매달기 실험에서 움직이지 않는 시간이 줄어드는 결과가 관찰되었다. 이 두 가지 모델은 모두 동물에서 우울 행동을 유도하는 대표적 실험법이다. 한편, 또 다른 동물 모델인 후각구절제(olfactory bulbectomy) 실험에서도 선택적 5-HT7 수용체 길항제가 항우울 작용을 나타낸 것으로 보고된다. 강제 수영이나 꼬리 매달기와 달리 후각구절제는 뇌 손상을 동반하는 점에서 접근이 다르다. 두 실험 모두에서 5-HT7 수용체 길항제의 항우울 효과가 확인된 셈이다. 다만, 이러한 근거는 아직 동물실험 수준에 머물러 있다.

루라시돈 등 신약의 5-HT7 수용체 길항 특성과 임상적 함의

루라시돈은 도파민 D2, 세로토닌 5-HT2A, 5-HT7 수용체를 차단하면서도 히스타민 H1과 무스카린 M1 수용체에는 거의 결합하지 않는 특징을 보인다. 이 약물의 이런 작용 때문에 본래 항정신병제로 개발되었지만, 동물과 소수의 인간 대상 연구에서는 수면 구조에 미치는 영향이 탐색되고 있다. 선행 동물실험에서는 루라시돈이 렘수면과 비렘수면에 변화를 가져올 가능성이 제기됐다. 사람을 대상으로 한 근거는 아직 제한적이지만, 일부 연구에서 객관적으로 측정한 수면 연속성이 개선되는 경향이 관찰됐다. 눈에 띄는 진정 작용이 적다는 점도 차별점이다. 다만 직접적으로 수면 구조를 변화시킨다는 인간 대상 근거는 부족하다. 루라시돈과 같은 신약이 5-HT7 수용체 길항을 통해 일주기 리듬이나 우울증 치료에 어떤 역할을 할지에 대해선 추가 연구가 필요할 것으로 보인다.

우울증과 일주기 리듬 장애 치료의 최신 동향

비약물적 중재, 특히 양극성 장애에 맞게 조정된 불면증 인지행동치료(CBTI-BD)는 수면 효율, 입면 시간, 총 수면 시간 모두에서 일관되게 개선을 보였고, 이러한 변화와 함께 우울 증상 감소가 동반된 것으로 나타났다. 약물적 치료 중에서는 멜라토닌이 기분 불안정 없이 일주기 리듬 및 수면 지표를 개선하는 결과가 보고되었다. 하지만 항우울제는 양극성 장애에서 정상 기분기에 더 나쁜 수면 질과 충동성 증가와 관련이 있다는 결과가 나왔다. 비약물적 접근과 멜라토닌의 효과는 확인된 반면, 항우울제의 경우 수면과 행동 측면에서 부작용 가능성이 지적되고 있다. 치료법 선택에 있어 이와 같은 최신 근거가 반영될 필요가 있다.